O relacionamento de Meredith com Derek parece ir por água abaixo, quando eles terminam o namoro logo no primeiro episódio. Callie e George acabam se divorciando. Derek sai com outras mulheres, como Sidney Heron (Na segunda temporada substituiu Bailey enquanto estava de licença; na terceira temporada foi conselheira de Izzie e disputou o lugar de chefe-residente com Bailey e Callie.) e a enfermeira Rose, uma enfermeira-atendente. Richard permite George refazer os testes, Callie descobre que está atraida por Erica Hann. Derek e Meredith estão envolvidos com uma pesquisa cientifica, porém seus pacientes não conseguem sobreviver à técnica. Até que no último episódio, eles obtem sucesso. Separadamente os dois ficam cientes do sucesso da pesquisa, e saem procurando um ao outro.
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